Resident Evil 4 โดดเด่นด้วยระบบการเล่นที่ล้ำสมัยและเนื้อเรื่องที่น่าติดตาม ตัวเกมใช้มุมมองกล้องข้ามไหล่ซึ่งช่วยให้ผู้เล่นสามารถควบคุมการเล็งและเคลื่อนไหวได้อย่างอิสระ ทำให้การต่อสู้มีความสมจริงและตื่นเต้นมากขึ้น

ศัตรูในเกมคือ Ganado ชาวบ้านที่ถูกควบคุมโดยปรสิต Las Plagas พวกมันฉลาดและโจมตีเป็นทีม ซึ่งแตกต่างจากซอมบี้ในภาคก่อน ๆ ทำให้ผู้เล่นต้องใช้กลยุทธ์ในการเอาชนะ

ฉากในเกมเต็มไปด้วยบรรยากาศที่กดดันและตื่นเต้น ตั้งแต่หมู่บ้านที่มืดครึ้มไปจนถึงปราสาทของ Lord Saddler ระบบอัปเกรดอาวุธและกลไกการต่อสู้ที่หลากหลายช่วยให้ผู้เล่นมีตัวเลือกในการปรับแต่งกลยุทธ์ ตัวละครที่น่าจดจำ เช่น Ada Wong และ Luis Sera ก็ทำให้เนื้อเรื่องมีความลึกซึ้งและน่าติดตามมากยิ่งขึ้น